FM Matias Knuuttila väitteli Turun yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan Biolääketieteen laitoksessa 22.9.2017 kasvaintensisäisestä androgeenituotannosta eturauhassyövässä (Intratumoral androgen biosynthesis in prostate cancer: Evidence from preclinical models and clinical specimens).
Androgeenit eli mieshormonit säätelevät eturauhasen ja eturauhassyövän kasvua. Levinneen eturauhassyövän ensisijainen hoitomuoto on jo vuosikymmeniä ollut kastraatio kirurgisesti tai lääkkeiden avulla. Hoitovaste jää kuitenkin lähes aina vain väliaikaiseksi ja syöpä kehittyy kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi, johon ei ole parantavaa hoitomuotoa.
Kasvainten sisäinen androgeenituotanto on yksi mekanismi, jonka avulla eturauhassyövän tiedetään kehittyvän kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi. Vaikka viimeisen vuosikymmenen aikana on kehitetty useita uusia lääkkeitä, jotka pidentävät kastraatioresistenttiä eturauhassyöpää sairastavien potilaiden elinaikaa, yksikään näistä lääkkeistä ei paranna potilasta.
Väittelijä kehitti väitöstutkimustaan varten VCaP-ksenograftihiirimallin, jossa käytetään syöpäsoluja, jotka ovat peräisin levinnyttä eturauhassyöpää sairastavan potilaan lannenikaman etäpesäkkeestä. Väittelijä käytti kahta hiirimallia, joista toisessa soluja ruiskutetaan suoraan eläimen eturauhaseen (ortotooppinen malli) ja toisessa ihonalaiseen kudokseen (subkutaaninen malli). VCaP-hiirimallin vahvuus on se, että se mallintaa useita kastraatioresistentille eturauhassyövälle tyypillisiä tunnuspiirteitä ja soveltuu erityisesti androgeenien tuotannon ja toiminnan sekä näihin kohdistuvien lääkehoitojen tutkimiseen.
Antiandrogeenit estävät eturauhassyöpäsolujen kasvua säätelevän androgeenireseptorin toimintaa. Eläinmallilla tehdyt kokeet osoittivat, että uuden sukupolven antiandrogeenit entsalutamidi ja apalutamidi laskevat myös merkittävästi kasvainten sisäisiä androgeenipitoisuuksia.
Väittelijä mittasi myös eturauhassyöpäpotilaiden eturauhassyöpä- ja verinäytteistä androgeenipitoisuuksia. Vaikka potilasnäytteiden välillä oli erittäin suuria eroja androgeenipitoisuuksissa, tutkimuksissa havaittiin, että TMPRSS2-ERG-syöpägeeniä kantavilla potilailla oli erilainen androgeeniprofiili kuin niillä potilailla, joilta tätä syöpägeeniä ei löydetty. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että TMPRSS2-ERG-syöpägeenillä ja kasvainten sisäisillä androgeenipitoisuuksilla on yhteys. Kyseistä syöpägeeniä kantaa noin joka toinen eturauhassyöpäpotilas. On mahdollista, että syöpägeeni osallistuu androgeenituotannon säätelyyn paikallisesti kasvaimessa, ehkä jo ennen kuin eturauhassyöpä kehittyy kastraatio-resistentiksi.
Vastaväittäjänä toimi professori Frank Claessens, (KU Leuven, Belgia) ja kustoksena professori Matti Poutanen (Turun yliopisto).
Linkki: http://www.utupub.fi/bitstream/handle/10024/143737/Annales%20D%201299%20Knuuttila%20DISS.pdf?sequence=1&isAllowed=y