Ns. aksessorisena eli lisäsukurauhasena eturauhanen on miessukupuolihormonien eli androgeenien vaikutuksen alainen. Valtaosa androgeeneista muodostuu kivesten Leydigin soluissa. Vähäisessä määrin niitä muodostuu myös lisämunuaisten kuorikerroksessa.
Kastraatio ja estrogeenihoito
Jo 1780-luvun lopussa skottilainen, "tieteellisen kirurgian" isäksikin kutsuttu John Hunter osoitti sonneilla suoran vaikutuksen kivesten ja eturauhasen välillä (1). Kastroiduilla eläimillä eturauhanen, Cowperin rauhaset ja periuretraaliset rauhaset olivat kutistuneet ja eritystoiminta heikentynyt. Sata vuotta myöhemmin amerikkalainen J. William White totesi koirilla kastraation aiheuttavan eturauhasessa glandulaarisen atrofian ja rauhasen painon laskun (2). Kastraatiota alettiin käyttää miesten suurentuneen eturauhasen aiheuttaman virtsaretention hoidossa, mutta hoitotulokset olivat kuitenkin vaihtelevia ja ennustamattomia, koska tuolloin ei vielä osattu tehdä erotusdiagnoosia prostatahyperplasian ja -syövän välillä. Vuonna 1935 amerikkalainen Clyde Deming työtovereineen osoittikin, että kastraatio sai aikaan ihmisen normaalin eturauhasen kutistumisen, mutta ei vaikuttanut hyperplastiseen prostataan (3).
Vuonna 1936 urologian oppikirjassaan amerikkalaiset Edward L. Keyes ja Russell S. Ferguson kertovat käyttäneensä vuodesta 1932 lähtien ns. radio-orkiektomiaa muutamien eturauhassyöpäpotilaiden hoidossa (4). Jotkut potilaat hyötyivät röntgensäteilytyksellä aikaansaadusta kastraatiovaikutuksesta. Samoin vuonna 1941 A.D. Munger julkaisi lupaavia tuloksia röntgenkastraatiohoidosta levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (5).
Vuonna 1938 Robert Moore ja Allister McClellan osoittivat, että myös estrogeeni-injektiot aiheuttivat atrooffisia muutoksia epiteelisolukossa, mutta niilläkään ei ollut vaikutusta prostatahyperplasiaan (6).
1940-luvun alussa Charles Brenton Huggins ja Clarence V. Hodges lopullisesti osoittivat levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla kirurgisen kastraation ja estrogeenilääkityksen saavan aikaan kipujen vähenemistä, painon ja hematokriittiarvon nousua ja nimenomaan seerumin happaman fosfataasin laskun (7). 1930-luvun lopussa Ethel ja Alexander Gutman olivat todenneet fosfataasin nousun metastasoinutta eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (8). Hapanta fosfataasia käytettiin eturauhassyövän merkkiaineena aina 1980-luvulle saakka, kunnes sen syrjäytti prostataspesifinen antigeeni (PSA). Nämä Hugginsin uraauurtavat havainnot loivat perustan eturauhassyövän hormonaaliselle hoidolle. Tutkimuksistaan hänet palkittiin Nobelin palkinnolla vuonna 1966.
Pian tämän jälkeen 1940-luvulla "kirurginen kastraatioaalto" eli kivesten poistoleikkaus (orkiektomia) pyyhkäisi yli Yhdysvaltojen ja varsin nopeasti kirurginen kastraatio omaksuttiin käyväksi hoidoksi Euroopassa ja myös Suomessa (9, 10).
Estrogeenihoito saa aikaan ns. kemiallisen kastraation eli se estää aivolisäketasolla kivesten testosteronituotantoa stimuloivan luteinisoivan hormonin (LH) erityksen. Estrogeenihoitona Yhdysvalloissa käytettiin yleisesti suun kautta otettavaa synteettistä, ei-steroidaalista dietylstilbestrolia. Sen sijaan erikoisesti Pohjoismaissa käytettiin lihakseen pistettävää polyestradiolfosfaattia, joka otettiin käyttöön ensimmäisenä Ruotsissa 1970-luvun alussa (11). Alkuvaiheessa sitä käytettiin yhdessä suun kautta otettavan etinylestradiolin kanssa.
Primaarivaiheessa noin 70–80% potilaista reagoi edullisesti hormonaaliseen hoitoon, mutta varsin pian kuitenkin todettiin, että parhaimmillaankin hormonaalinen hoito oli vain palliatiivista: potilaan yleistila koheni, kivut ja virtsaamisvaikeudet helpottivat väliaikaisesti. Lisäksi todettiin, että hormonaalisiin hoitoihin aina liittyy komplikaatiota kuten impotenssia ja vaihdevuosityyppisiä oireita (esim. hikoilun puuskia). Orkiektomia aiheuttaa myös psykologisena sivuvaikutuksena ns. "tyhjän kivespussin" oireen, jonka välttämiseksi otettiin käyttöön jo 1940-luvun alkupuolella ns. subkapsulaarinen orkiektomia, jossa poistetaan vain hormoneja ja siittiöitä tuottava osa kiveksistä (12). Lisäksi estrogeenihoito aiheutti suurella osalla potilaista sydän- ja verisuonitautikomplikaatiota (sydän- ja aivoinfarkti, verisuonitukokset). Estrogeenihoidon aiheuttaman gynekomastian estämiseksi on käytetty ennen hoidon aloittamista annettua rintojen sädetystä (13).
Koska kuitenkin aina 1980–1990-luvuille saakka eturauhassyöpä diagnostisoitiin valtaosassa tapauksista vasta paikallisesti levinneessä tai jo metastasoineessa vaiheessa, edellä mainittuja hormonaalisen hoidon muotoja käytettiin yleisesti.
LHRH-analogit
Andrew Schally työtovereineen selvitti hypotalamuksen erittämän luteinisoivan hormonin vapauttajahormonin (LHRH) rakenteen ja kehitti synteettisen LHRH-analogin 1970-luvun alussa (14). Kokeellisen ja kliinisen perustan LHRH-analogien käytöstä eturauhassyövän hoidossa loivat kanadalaiset Claude Auclair (15) ja Fernand Labrie (16) työtovereineen. Tämän jälkeen kehitettiin kliiniseen käyttöön useita synteettisiä, mutta luonnollista LHRH-hormonia huomattavasti voimakkaammin vaikuttavia analogeja (busereliini, gosereliini, leuproreliini, triptoreliini, histreliini). Analogit annostellaan joko lihaksensisäisinä pistoksina tai ihonalaisina implantteina. Andrew Schally sai tutkimusansioistaan lääketieteen Nobelin palkinnon vuonna 1977.
Muutaman viikon aikana pistoksesta aivolisäkkeen etulohkon LHRH-reseptorien toiminta estyy ("downregulation"), minkä seurauksena luteinisoivan hormonin (LH) eritys loppuu ja tämä puolestaan saa aikaan kemiallisen kastraation. Heti analogin annostelemisen jälkeen seerumin testosteroni nousee väliaikaisesti voimakkaan LHRH-pitoisuuden nousun takia saaden aikaan "flare-ryöpsähdys"-ilmiön, jonka aikana potilaan eturauhassyövästä johtuvat oireet (virtsaamisvaikeudet, kipu) voivat pahentua. Tämän vaikutuksen estämiseksi analogihoidon alkuvaiheessa käytetään parin viikon ajan antiandrogeeneja. Muutoin LHRH-analogien teho ja sivuvaikutukset ovat verrattavissa orkiektomiaan. Sen sijaan niiltä, kuten kirurgiseltakin kastraatiolta, osin puuttuvat estrogeenihoidon aiheuttamat sydän- ja verisuonitautikomplikaatiot.
Orkiektomiaan ja estrogeenihoitoon liittyvistä negatiivista vaikutuksista johtuen LHRH-analogit vähitellen 1980-ja 1990-luvuilla syrjäyttivät ne eturauhassyövän hormonaalisessa hoidossa.
LHRH-antagonistit
LHRH-antagonistit ovat synteettisiä valmisteita, joiden rakenne muistuttaa luonnollista LHRH-hormonia, mutta niiden vaikutus on antagonistinen. Ne sitoutuvat aivolisäkkeen etulohkon LHRH-reseptoreihin näin estäen luonnollisen LHRH:n sitoutumisen ja sitä kautta LH:n erityksen ja saaden aikaan "farmakologisen hypofysektomian" ja edelleen nopean kemiallisen kastraation, johon ei liity alkuvaiheen testosteroniryöpsähdystä kuten agonistihoitoon (17). 1980-luvun jälkeen on kehitetty kymmenittäin LHRH-peptidijohdannaisia, joilla on antagonistinen vaikutus (18). Levinneen, hormonisensitiivisen eturauhassyövän hoidossa oli ensimmäisenä käytössä abareliksi Yhdysvalloissa vuodesta 2003 lähtien (19). Aiheuttamiensa allergisten reaktioiden takia se poistettiin kuitenkin käytöstä kaksi vuotta myöhemmin. Degareliksi on tällä hetkellä ainoa myös Euroopan maissa vuodesta 2009 lähtien käytössä oleva LHRH-antagonisti. Degareliksi annostellaan ihonalaisena pistoksena kerran kuukaudessa. Pitkäaikaisseurantatutkimusten perusteella degareliksi näyttäisi olevan tehokkaampi kuin leuproreliini (20). Tuoreen tutkimuksen mukaan degareliksi näytti aiheuttavan merkittävästi vähemmän kardiovaskulaarisia komplikaatioita kuin perinteinen agonistihoito (21). Muutoin sivuvaikutukset ovat verrattavissa muiden kastraatiohoitojen aiheuttamiin.
Antiandrogeenit
Antiandrogeenit ovat lääkkeitä, jotka estävät androgeenien vaikutuksen eturauhassyöpäsoluissa estämällä niiden sitoutumisen solutuman hormonireseptori-molekyyliin. Näin ollen nämä lääkkeet estävät myös lisämunuaisista erittyvien androgeenien vaikutuksen.
Syproteroniasetaatti on steroidaalinen, synteettinen antiandrogeeni, joka on ollut kliinisessä käytössä jo vuodesta 1964 lähtien (22). Koska syproteroniasetaatti on myös progesteroniagonisti, se vaikuttaa aivolisäkkeen kautta jarruttavasti LH:n eritykseen ja tätä kautta saa aikaan testosteronin laskun, mistä sivuvaikutuksena on mm. impotenssi. Tämän sivuvaikutuksen ja syproteroniasetaatin aiheuttamien maksavaurioiden takia alettiin kehittää ns. puhtaita, ei-steroidaalisia antiandrogeeneja, joista ensimmäisenä tuli käyttöön flutamidi 1970-luvulla (23). Nilutamidi ja bikalutamidi tulivat kliiniseen käyttöön 1990-luvun puolivälissä. Bikalutamidi on kuitenkin nykyään syrjäyttänyt ne merkittävästi vähäisemmän maksatoksisuutensa ansiosta. Pidemmän puoliintumisajan johdosta bikalutamidia voidaan myös annostella vain kerran päivässä (24).
Ns. toisen polven antiandrogeenit (androgeenisignalointireitin inhibiittorit, ARSI), kuten entsalutamidi, jonka vaikutus tulee androgeenireseptorin salpauksen kautta, estävät entistä tehokkaammin androgeenisignalointireitin toimintaa. Niiltä puuttuu myös agonistinen vaikutus, joka on vanhojen antiandrogeenien haitallinen ominaisuus (25). Entsalutamidin on osoitettu pidentävän merkittävästi elinaikaa potilailla, jotka sairastavat kastraatioresistenttiä metastasoitunutta eturauhassyöpää ja jotka ovat jo saaneet dosetakselisolunsalpaajahoidon (26).
Maksimaalinen androgeenisalpaus (MAB)
Tässä hoitomuodossa kastraatioon (kirurginen tai LHRH-agonistilla tai -antagonistilla aikaansaatu) liitetään antiandrogeenihoito. Hoidon tarkoituksena on estää sekä kives- että lisämunuaisperäisten androgeenien vaikutus. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset tehtiin 1980-luvulla yhdistämällä LHRH-analogi leuproreliini ja antiandrogeeni flutamidi (27). Myöhemmissä tutkimuksissa antiandrogeenina on useimmiten ollut bikalutamidi. Hoitotulokset eivät ole kuitenkaan ole olleet parempia verrattuna pelkkään kastraatiohoitoon (28).
Jaksottainen androgeenisalpaus (IAB)
Jaksottaisessa eli intermittoivassa androgeenisalpaushoidossa endokriininen hoito keskeytetään sovitun ajan kuluttua tai kun PSA-arvo on laskenut sovitun rajan alapuolelle ja aloitetaan uudelleen, kun PSA-arvo alkaa nousta. Oletuksena on, että näin menetellen syöpäsolujen muuttuminen hormoniresistenteiksi kestää kauemmin ja tämän seurauksena myös ennuste paranee. Myös hoidon aiheuttamien sivuvaikutusten ja kustannusten oletetaan vähenevän.
Vuonna 1986 kanadalainen Laurence Klotz työtovereineen julkaisi ensimmäisen kliinisen tutkimuksen jaksottaisesta androgeenisalpauksesta (29). Se koski tosin vain 20 potilasta, joista 19 hoidettiin dietylstilbestrolilla ja yksi flutamidilla. Tulokset olivat rohkaisevia, mutta myöhemmistä lukuisista tutkimuksista huolimatta edelleen on epäselvää, onko jaksottainen hoito missään suhteessa parempaa jatkuvaan androgeenisalpaukseen verrattuna (30).
Lisämunuaisen kuorikerroksen gonadokortikoidien inhibiittorit
Jo 1980-luvulla kokeiltiin ketokonatsolia ja aminoglutetimidia levinneen, hormoniresistentin eturauhassyövän hoidossa (31). Molemmat ovat paitsi aromataasin inhibiittoreita estäen estrogeenisynteesiä, myös lisämunuaisten steroidogeneesin inhibiittoreita saaden aikaan veren testosteronin laskun. 1990-luvun alussa englantilainen Gerry Potter työtovereineen kehitti nykyisin sieni-infektioiden hoidossa käytettävästä ketokonatsolista uudentyyppisen hormonaalinen lääkkeen nimeltään abirateroni (32). Se estää lisämunuaisten kuorikerroksessa CYP17A1-hydroksylaasientsyymin toimintaa vähentäen gonadokortikoidien (testosteronin esiasteiden) eritystä ja näin heikentää testosteronivaikutusta eturauhasessa. Abirateroni on suun kautta, yhdessä prednisonin kanssa otettava lääke, joka on hyväksytty käytettäväksi (toistaiseksi) kastraatioresistentin levinneen eturauhassyövän hoitoon Euroopan alueella vuodesta 2012 alkaen.
1940- ja 1950-luvuilla kokeiltiin myös kirurgista adrenalektomiaa (33,34) ja hypofysektomiaa (35) eturauhassyövän hoidossa, mutta tulokset olivat huonoja sekä hoidon vaikutuksen, että komplikaatioiden suhteen.
Sakari Rannikko
urologian professori emeritus
Helsingin yliopisto
Kirjallisuusviitteet:
1. Hunter, J. Observations on Certain Parts of the Animal Oeconomy. In: Palmer J.F., ed. The complete works of John Hunter. Vol. 4. Philadelphia: Haswell, Barrington, and Haswell; 1841: 68
2. White, J.W.: The results of double castration in hypertrophy of the prostate. Ann. Surg., 22: 1, 1895
3. Deming, C. L., Jenkins, R. H. & Van Wagenen, G. Further studies in the endocrinological relationship of prostatic hypertrophy. J. Urol. 34, 678 (1935)
4. Keyes E. L, Fergusson RS. Treatment of malignant tumors of the prostate. Kirjassa: Keyes EL, Fergusson RS (toim.). Urology (6. painos). New York: Appleton-Century. 1936: 425 - 426
5. Munger A.D. Experiences in the treatment of carcinoma of prostate with irradiation of the testicles. J Urol 1941; 46: 1007 - 1011
6. Moore, R. A. & McClellan, A. M. Histological study of the effect of the sex hormones on the human prostate. J.Urol. 40, 641 (1938)
7. Huggins, C.B., Hodges, C. V. Studies on prostate cancer: 1. The effects of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1, 203 (1941)
8. Gutman, A. B., Gutman, E. B. An ”acid” phosphatase occurring in the serum of patients with metastasizing carcinoma of the prostate gland. J. Clin. Invest. 17, 473–478 (1938)
9. Paalanen A. Malignant prostate. Ann Chir Gynaecol Fenn Suppl. 1956, 45; 10: 1-22
10. Perttala Y. Treatment of carcinoma of the prostate. A study of 122 follow-up cases. Ann Chir Gynaecol Fenn. 1964;53: 241–51
11. Jönsson G. Treatment of prostatic carcinoma with polyestradiolphosphate combined with ethinylestradiol. Scand J Urol Nephrol. 1971; 5: 97
12.Riba L.W.N. Subcapsular castration for carcinoma of prostate. J Urology. 1942; 48: 384–387
13. Alfthan O, Holsti L. Prevention of gynecomastia by local roentgen irradiation in oestrogen-treated prostatic carcinoma. Scand J Urol Nephrol. 1969; 3: 183
14. Schally A.V., Kastin A, J., Arimura A. Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone. Structure, physiology and clinical studies. Fertil Steril. 1971; 22: 703–721
15. Auclair C, Kelly PA, Labrie F, Coy DH & Schally AV. Inhibition of testicular luteinizing receptor level by treatment with a potent luteinizing hormone-releasing hormone agonist of human chorionic gonadotropin. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1977; 76: 855–862
16. Labrie F, Dupont A, Be´langer A, Cusan L et al. New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clinical and Investigative Medicine. 1982; 5: 267–275
17. Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M et al. Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelix. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 95–102.
18. Herbst KL. Gonadotropin-releasing hormone antagonists. Current Opinion in Pharmacology 2003; 3: 660 - 666
19. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB; Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology. 2001 Nov; 58(5):756–61
20. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008; 102 (11): 1531 - 1538
21. Albertsen P.C, Klotz L, Tombal B, Grady J, Olesen T.K, Nilsson J. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. Eur Urol 2014; 65(1): 565–573
22. Scott WW, Schirmer HKA. A new oral progestational steroid effective in treating prostatic cancer. Trans Am Assoc Genito-urinary Surg. 1966; 58: 54
23. Liao S, Howell D.K, Chang TM. Action of a nonsteroidal antiandrogen, flutamide, on the receptor binding and nuclear retention of 5-alfa-dihydrosterone in rat ventral prostate. Endocrinology 1974; 94: 1205–1209
24. Gao W, Kim J, Dalton J.T. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Nonsteroidal Androgen Receptor Ligands. Pharm Res. 2006; 23; 8: 1641 - 1658
25. Tran C, Ouk S, Clegg NJ et al. Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer. Science. 2009; 324: 787–790
26. Scher HI, Fizazi K, Saad F ym. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:1187–923
27. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med. 1989 Aug 17; 321(7):419–24.
28. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B ym. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002; 95:361–76
29. Klotz LH, Herr HW, Morse MJ, Whitmore WF Jr. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1986; 58: 2546 – 2550
30. Wolff JM, Abrahamsson P-A, Irani J, Calais da Silva F. Is intermittent androgen-deprivation therapy beneficial for patients with advanced prostate cancer? BJU Int. 2014; 114 (4): 476–483
31. Elomaa I, Taube T, Blomqvist C, Rissanen P, Rannikko S, Alfthan O. Aminoglutethimide for advanced prostatic cancer resistant to conventional hormonal therapy. Eur Urol 1988; 14:104–106.
32. Potter GA, Barrie SE, Jarman M, & Rowlands MG. Novel steroidal inhibitors of human cytochrome P45017 alpha (17 alpha-hydroxylase-C17,20-lyase): potential agents for the treatment of prostatic cancer. Journal of medicinal chemistry 1995; 38 (13), 2463–71
33. Huggins C, Scott WW. Bilateral adrenalectomy in prostatic cancer. Ann Surg. 1945; 122:1031.
34. Huggins C, Bergenstal DM. Effect of bilateral adrenalectomy on certain human tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 1952; 38:73
35. Luft R, Olivecrona H, Sjögren B. Hypofysektomi på människa. Nord med. 1952; 47: 351 - 354
36. Murphy WT, Schwippert H. Pituitary irradiation in prostatic cancer. Radiology 1951; 56: 376 - 379
Sata kymmenen vuotta radikaalista eturauhassyöpäkirurgiaa – Historiallinen katsaus
Huhtikuun 7. päivänä 2014 tuli kuluneeksi 110 vuotta ensimmäisestä radikaalisesta perineaalisesta prostatektomiasta. Leikkauksen suoritti Hugh Hampton Young esimiehensä William S. Halstedtin avustamana Johns Hopkinsin sairaalassa Baltimoressa Yhdysvalloissa. Potilas oli 70-vuotias saarnamies. Kuuden kuukauden kuluttua leikkauksesta potilas kuoli sepsikseen vesikouretraalisen anastomoosin silkkiompeleisiin syntyneiden rakkokivien takia tehdyn kystoskopian jälkeen. Myöhemmin Young käytti sulavaa catgutlankaa anastomoosin tekoon. Vuonna 1905 Young raportoi neljä ensimmäistä tapausta ja kuvasi kehittämänsä leikkaustekniikan, joka säilyi ”kultaisena standardina” vuosikymmenien ajan (1). Häntä voidaan eittämättä pitää eräänä merkittävimmistä pioneereista eturauhassyövän radikaalisen hoidon kehittämisessä. Häntä kutsutaan myös ”amerikkalaisen urologian isäksi”.
1800-luvun loppupuolella tehdyt leikkaukset olivat palliatiivisia, osittaisia eturauhasen poistotoimenpiteitä alavirtsatieobstruktion laukaisemiseksi joko eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun tai syövän takia. Tiettävästi ensimmäisen suunnitellun perineaalisen enukleaation teki englantilainen George Guthrie jo vuonna 1834 (2). Eräs kirurgian suurista nimistä Theodor Billroth suoritti ensimmäisen perineaalisen osittaisen eturauhasen poistoleikkauksen syövän takia vuonna 1867 toimiessaan kirurgian professorina Wienin yliopistollisessa sairaalassa (3). Potilas oli vain 30-vuotias (!) ja kasvain oli ankan munan kokoinen. Potilas kuoli uusiutuneeseen syöpään 14 kuukauden kuluttua.
Vuonna 1876 Bernhard Rudolf Conrad von Langenbeck teki myös perineaalisesti osittaisen eturauhasen poiston syövän takia Chariten sairaalassa Berliinissä. Hänen innoittamanaan Heinrich Wilhelm Franz Leisrink teki vuonna 1882 Hampurissa samantyyppisen leikkauksen. Hän ei poistanut siemenrakkuloita, mutta joutui poistamaan osan rektumin etuseinää karsinoomainfiltraation vuoksi. Potilas kuoli kahden viikon kuluttua leikkauksesta "exhaustioon" (4).
Kuitenkin ensimmäisenä totaalisen perineaalisen prostatektomian tekijänä mainitaan Billrothin assistenttina toiminut kirurgian professori Vinzenz von Czerny, joka teki toimenpiteen vuonna 1889 Heidelbergissä (5). Hänen potilaansa oli 47-vuotias. Potilas kuoli 9 kuukauden kuluttua.
Vuonna 1898 amerikkalainen Eugene Fuller teki eturauhassyövän takia suprapubisen, transvesikaalisen totaalisen prostatektomian ja resekoi osan rakon seinää (6). Mutta hänkään ei poistanut rakkularauhasia, mitä pidetään nykyään välttämättömänä radikaliteetin saavuttamiseksi.
Hollantilainen van Stockum kuvasi vuonna 1908 ensimmäisenä retropubisen prostatektomian prostatahyperplasian hoidossa(7). Kuitenkin vasta 1940-luvulla menetelmä saavutti Terence Millinin kehittämänä suuren suosion (8).
Transuretraalisen elektroresektion kehittymisen myötä 1920-luvulla ja 1930-luvun alkupuolella palliatiivinen, eturauhassyövän aiheuttaman alavirtsatieobstruktion hoito mullistui täysin.
NCSP (Nordic Classification of Surgical Procedures) sisältää retropubisen (KEC00), perkutaanisen endoskooppisen (KEC01), perineaalisen (KEC10) ja transsakraalisen (KEC20) radikaalisen prostatektomian tyypit (9).
Eturauhasen sijainti ahtaassa paikassa pikkulantion pohjalla ja monien muiden elinten ja toiminnallisesti tärkeiden rakenteiden välittömässä läheisyydessä (virtsarakko, virtsanjohtimien alaosa, peräsuoli, lantionpohjan sulkijalihakset, erektion kannalta tärkeät verisuonihermokimput) asettaa omat haasteensa leikkaustekniikalle. Lisäksi lantion alueen imusolmukkeiden poistaminen tuo omat vaatimuksensa leikkausreitille.
Koska eturauhassyövän kirurgisen hoidon pioneerivuosista pitkälle 1900-luvun loppupuolelle saakka diagnosointihetkellä valtaosa syövistä oli jo ainakin paikallisesti levinneitä, radikaalisen leikkaushoidon mahdollisuudet olivat rajalliset, toimenpiteitä tehtiin vähän ja tulokset olivat huonoja sekä leikkauskuolleisuuden että syövän paranemisen suhteen.
Perineaalinen radikaaliprostatektomia
Perineaalista leikkaustietä käytettiin alussa prostatahyperplasian hoidossa. Youngin kerrotaan oppineen perineaalisen prostatektomian tekniikan vatsaontelon ampumahaavojen kirurgisesta hoidosta kuuluisaksi tulleelta George Emory Goodfellowoulta, joka teki ensimmäisen perineaalisen prostatektomiansa vuonna 1891 St Maryn sairaalassa Tusconissa (10). Itse Young teki vuonna 1903 perineaalisen enukleaatiotoimenpiteen, jonka innoittamana hän vuotta myöhemmin teki radikaalisen eturauhasen syövänpoistoleikkauksen.
Tutkittuaan syövän sijaintia itse eturauhasessa, radikaalisuuden takaamiseksi, Young kehitti leikkaustekniikan, jossa välilihaan anuksen ja skrotumin välille tehdyn kaariviillon kautta poistettiin yhtenä blokkina koko eturauhanen kapseleineen, rakkularauhaset, siemenjohtimien ampullaosat, osa Denonvilliersin faskiaa ja rakon kaulaosa.
Vähäisiä modifikaatioita leikkaustekniikkaan tehtiin vuosien varrella. Edward Belt kuvasi tekniikan, jolla tietyissä tapauksissa voitiin jättää pieni pala distaalista prostatakapselia poistamatta. Ajatuksena oli parantaa anastomoosin tekoa ja kontinenssia (11). Tämä leikkaustapa ei luonnollisestikaan täytä radikaliteetin vaatimuksia. Samuel Vest kuvasi ns. veto-ompeleet rakon pohjasta perineumiin pienentämään anastomoosiin kohdistuvaa jännitystä (12). Weldon ja Tavel kuvasivat vuonna 1988 hermot-säästävän perineaalisen prostatektomian tekniikan (13).
Transsakraalinen radikaaliprostatektomia
Sveitsiläinen Theodor Kocher ja saksalainen Paul Kraske kuvasivat jo 1800-luvun lopulla transsakraalisen leikkauksen rektumtuumoreiden poistossa (14). Transsakraalinen prostatektomia on muunnelma transperineaalisesta toimenpiteestä. Ranskalaisen J. Boeckel esitti ensimmäisenä vuonna 1908 transsakraalinen prostatektomian ja se on jossain määrin pysynyt käytössä aina viime vuosiin saakka (15). Leikkauksessa anuksen viereinen kaareva ihoviilto jatkuu keskiviivassa ristiluun päälle, alaosa ristiluusta ja häntäluu poistetaan, peräsuoli vyörytetään sivulle ja näin päästään suoraan rakkularauhasten seutuun, mitä pidetään tämän toimenpiteen suurimpana etuna, erikoisesti lihavilla potilailla. Kuten perineaalisessa toimenpiteessä, tässäkään ei ole mahdollisuutta samanaikaiseen lantion imusolmukkeiden poistoon.
Retropubinen radikaaliprostatektomia
Perineaaliseen radikaaliseen prostatektomiaan liittyvien suurten komplikaatioriskien (virtsainkontinenssi, uretrorektaalinen fisteli, haavainfektio) ja leikkausteknisten vaikeuksien myötä seuraava suuri edistysaskel eturauhassyövän radikaalisen kirurgian kehittymisessä oli englantilaisen, All Saints Hospitalissa Lontoossa työskennelleen Terence Millinin kehittämä retropubinen leikkaustekniikka, aluksi enukleaatiotoimenpiteenä prostatahyperplasian hoidossa vuonna 1945 (8) ja pari vuotta myöhemmin radikaalileikkauksena eturauhassyövässä (16). Millinin mukaan etuina tässä tekniikassa oli mahdollisuus resekoida rakon kaulaosaa ja pohjaa riittävästi radikaalisuuden varmistamiseksi ja mahdollisuus lantion alueen imusolmukkeiden poistoon samalla kertaa samasta avauksesta. Kuitenkin erektion kannalta tärkeiden hermokimppujen katkaiseminen tässäkin leikkausmenetelmässä edelleen aiheutti kaikille leikatuille impotenssin.
Retropubinen hermot säästävä radikaaliprostatektomia
Seuraavat ratkaisevan suuret edistysaskeleet leikkaustekniikan kehityksessä tapahtuivat 1970- ja 1980-lukujen vaihteessa, jälleen Johns Hopkinsin sairaalassa, Patrick Walshin ja hänen työtovereidensa ansiosta. Millinin leikkaukseen liittyvän suuren verenvuodon riski innoitti heidät perusteellisiin anatomisiin tutkimuksiin koskien eturauhasen etupinnalla olevaa laajaa dorsaalista venakompleksia (Santorinin plexus). He kuvasivat menetelmän Santorinin plexuksen ligeeraamiseksi (17).
Seuraavassa vaiheessa Walsh työtovereineen selvitti yksityiskohtaisesti corpus cavernosumeihin menevien autonomisten hermosäikeiden ja verisuonten sijainnin molemmin puolin eturauhasesta dorsolateraalisesti, eturauhaskapselin ja Denonvilliersin faskian välissä (18). Prostatan apeksin ja faskioiden tarkka identifiointi leikkauksen aikana mahdollistaa verisuonihermokimppujen säilymisen ilman vauriota ja näin edesauttaa paitsi potenssin myös virtsakontinenssin säilymistä riskeeraamatta leikkauksen radikaliteettia.
Patrick Walsh suoritti ensimmäisen hermot säästävän retropubinen radikaalinen prostatektomian Johns Hopkinsin sairaalassa huhtikuun 26. päivänä vuonna 1982 53-vuotiaalle psykologian professorille. Leikkaus onnistui hyvin ja vuoden kuluttua leikkauksesta potilaan erektio toimi moitteettomasti.
Walshin työtovereineen kehittämä tekniikka loi perustan nykyiselle, yleisesti hyväksytylle retropubiselle hermot säästävälle eturauhassyövän radikaalileikkaukselle, joka edesauttaa potenssin ja myös virtsakontinenssin säilyttämistä leikkauksen radikaliteetista tinkimättä.
Aikaisemmin käytäntö oli, kuten Walsh itse totesi: "Impotence was considered an unavoidable hazard, the price of curing cancer."
Kesäkuussa 1984 Patrick Walsh kävi Tukholmassa Karoliinisessa sairaalassa demonstroimassa kaksi hermot säästävää leikkausta. Tilaisuuteen osallistui urologeja kaikista Pohjoismaista, myös Suomesta. Tämän jälkeen Pohjoismaissa omaksuttiin varsin nopeasti Walshin kehittämä leikkaustekniikka, mikä osaltaan vaikutti siihen, että radikaalileikkausten määrä esimerkiksi Suomessa kasvoi vuoden 1987 runsaasta 90 toimenpiteestä yli 1000 toimenpiteeseen vuoteen 2009 mennessä. Toisaalta radikaalileikkauksia innostuttiin tekemään leikkausvolyymiltään pienissäkin sairaaloissa. Vuonna 1987 tehtiin keskimäärin neljä radikaalitoimenpidettä sairaalaa kohti, kun lukumäärä oli vuoteen 2004 mennessä noussut jo 32:en.
Tähän kehitykseen vaikutti luonnollisesti myös tärkeältä osaltaan PSA:n kehittämisen myötä samanaikaisesti 1980-luvulla eturauhassyövän diagnostiikan parantuminen. Suurempi osa eturauhassyövistä voitiin diagnosoida alkuvaiheessa, kun syöpä oli vielä eturauhasen sisäinen ja mahdollisti radikaalisen hoidon. Tarve ja innostus radikaalihoitoihin ja nimenomaan myös radikaalileikkaukseen lisääntyi voimakkaasti niin Euroopassa kuin Yhdysvalloissakin. Negatiivisena seurauksena tästä on ollut ns. ylihoito eli pienten, kliinisesti merkityksettömien eturauhassyöpien leikkaaminen siihen liittyvine komplikaatioriskeineen.
Tämän jälkeen radikaalinen prostatektomia on ollut keskeinen hoitomuoto paikallisen eturauhassyövän hoidossa.
Laparoskooppinen radikaaliprostatektomia
Laparoskopian (key-hole surgery) ”isänä” mainitaan saksalainen kirurgi Georg Kelling, joka jo 1901 teki koirille laparoskopioita Nitzen kystoskooppia ja pneumoperitoneumia käyttäen (19). Tässä yhteydessä on myös syytä mainita ruotsalainen sisätautilääkäri Hans Christian Jacobaeus, joka jo vuonna 1910 julkaisi kokemuksensa laparoskopioista ihmisellä. Hän käytti myös kystoskooppia ja alkuvaiheessa teki toimenpiteitä vain askitespotilaille (20). Kesti kuitenkin vuosikymmeniä ennen kuin laparoskopia varsinaisesti tuli yleiseen käyttöön.
Vuonna 1991 Schuessler työtovereineen teki ensimmäiset laparoskooppiset lymfadenektomiat ennen avoprostatektomiaa (21). He myös tekivät ensimmäiset laparoskooppiset radikaaliprostatektomiat vuonna 1992 ja julkaisivat vuonna 1997 tulokset 9 ensimmäisen potilaan osalta (22). Merkille pantavaa on, että heidän tekemänsä ensimmäiset toimenpiteet kestivät keskimäärin 9 (!) tuntia, mikä kuvaa hyvin tähän toimenpiteeseen liittyvää oppimiskäyrän pituutta ja osaltaan on vaikuttanut siihen, ettei laparoskooppinen toimenpide pystynyt syrjäyttämään avoleikkausta. Siitäkin huolimatta, että urologiassa rakon ja virtsaputken tähystystoimenpiteitä on tehty jo 100 vuoden ajan ja urologit ovat olleet tottuneita tähystimien käyttöön. Ensimmäinen laparoskooppinen radikaalinen prostatektomia Suomessa tehtiin vuonna 2002 (23).
Ns. 3-D eli kolmiulotteinen laparoskopialaitteisto on ollut maailmalla käytössä vuodesta 2013), mutta tutkimustuloksia prostatektomioista on vielä vähän. Kustannuksiltaan edullisempi 3D-prostatektomia voisi olla vaihtoehto robottiavusteiselle leikkaukselle. Toistaiseksi näitä menetelmiä vertailevaa tutkimusta ei kuitenkaan ole julkaistu.
Ranskalainen Raboy työtovereineen kuvasi endoskooppisen ekstraperitoneaalisen radikaalisen prostatektomian (EERPE) vuonna 1997 (24). Muutaman vuoden aikana tästä menetelmästä tuli "the method of choice” monissa urologian klinikoissa. Se etuina intra-abdominaaliseen toimenpiteeseen verrattuna pidetään intraperitoneaalisten komplikaatioiden (suolivamma, ileus, intraperitoneaalinen verenvuoto ja virtsalekaasi ja infektio) puuttumista. Myöskään aikaisemmin suoritettu abdominaaliontelon tai lantion alueen leikkaus ei ole este toimenpiteelle. Tässä suhteessa retropubisen avoleikkauksen ja EERPE:n välillä ei liene eroja.
Robottiavusteinen laparoskooppinen radikaaliprostatektomia
Radikaalisesta prostatektomiasta on 2000-luvulla tullut eniten tehty kirurginen toimenpide, missä hyödynnetään robottitekniikkaa. Urologia on perinteisesti ollut kirurgian erikoisala, missä on ensimmäisten joukossa käytetty uusien teknologioiden antamia mahdollisuuksia. "Vähän kajoavien" kirurgisten toimenpiteiden tarkoituksena on minimoida leikkauksiin liittyvät komplikaatioriskit ja toisaalta maksimoida toiminnalliset ja onkologiset tulokset.
Vuonna 2001 saksalaiset Binder ja Kramer raportoivat ensimmäisinä robottiavusteisen laparoskooppisen radikaaliprostatektomian (RALP) tekniikasta, minkä jälkeen toimenpide on yleistynyt nopeasti ja syrjäyttänyt suurelta osin avoimen ja laparoskooppisen radikaaliprostatektomian useissa maissa (25).
Toistaiseksimarkkinoilla on vain Intuitive Surgicalin valmistama da Vinci – leikkausrobotti, joka on myös käytössä kaikissa muissa maamme yliopistosairaaloissa paitsi Kuopiossa.
Robottiavusteisella tekniikalla on kaksi merkittävää etua tavanomaiseen laparoskopiaan verrattuna: instrumenttien "intuitiivinen" ohjaus ja kolmiulotteisuus. Kirurgin kädenliike välittyy lähes sellaisenaan instrumenttiin, mikä mahdollistaa monimutkaiset liikesarjat, jotka tavanomaisia laparoskooppisia instrumentteja käytettäessä ovat mahdottomia. Tämä helpottaa mm. ompelua ja kudosten käsittelyä. Kolmiulotteinen kuva puolestaan auttaa syvyyssuhteiden arvioimisessa ja täten helpottaa ja nopeuttaa toimenpidettä. Toimenpiteestä toipuminen on nopeampaa ja verensiirtojen tarve vähäisempi kuin avoimessa radikaaliprostatektomiassa. Valtaosa potilaista voidaan kotiuttaa jo ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä. Onkologisissa hoitotuloksissa menetelmien välillä ei ole eroa. Robottiavusteiseen laparoskooppiseen radikaaliprostatektomiaan soveltuu suurin osa niistä potilaista, joille suunnitellaan avointa radikaalia prostatektomiaa. Merkittäviä negatiivisia puolia ovat laitteiston hankintahinta ja huomattavat käyttökustannukset (26).
Suomessakin robottiavusteisen prostatektomian osuus kaikista radikaaliprostatektomioista kasvoi voimakkaasti vuodesta 2009, jolloin toiminta varsinaisesti alkoi laajemmassa mitassa, 22 %:sta (218/1011) 71 %:in (763/1078) vuonna 2012 (27).
Eturauhassyövän kirurgista hoitoa on kutsuttu ”urologian romanssitarinaksi”. Tulevaisuus näyttää, millaiseksi romanssi kehittyy.
Sakari Rannikko
urologian professori emeritus
Helsingin yliopisto
Kirjallisuus
1. Young HH: Early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital 1905; 16:315–21
2. Gouley JWS. Some points in the surgery of the hypertrophied prostate. Trans of Am Surg Assoc 1885; 3: 1632.
3. Billroth T: Carcinoma der Prostata. Chir Erfahrungen, Zurich, 1860–67. Archiv Fur Klinische Chirurgie. Bd X, S. 548, 1869
4. Leisrink H, Alsberg A. Tumour prostatae. Totale Extirpation der Prostata. Arch F klin Chir Berlin 1882; 28: 578–82.
5. Weber B. Vergleich der radikalen perinealen und radikalen retropubischen Prostatektomie bezüglich Morbiditat und Tumorkontrolle. 1997 Universitätsklinikum, Abteilung für Urologie
6. Fuller E. The operative procedure in cancer of the prostate. Ann Surg 1912; 56: 738–42
7. van Stockum WJV. Prostatectomia suprapubic extravesicales. Zentralbl Chir 1909; 36: 41-4
8. Millin T. Retropubic prostatectomy: new extravesical technique. Report of 20 cases. Lancet 1945; 2: 693
9. http://www.nordclass.se
10. Goodfellow G. Median perineal prostatectomy. JAMA 1904; 43: 194-6
11. Belt E, Ebert CF, Surber AC. A new anatomic approach in perineal prostatectomy. J Urol 1939; 41: 482-4
12. Vest SA. Radical perineal prostatectomy: modification of closure. Surg Gyn Obst 1940; 70: 945–50
13. Weldon VE, Tavel FR. Potency-sparing radical perineal prostatectomy: anatomy, surgical techique and initial results. J Urol 1988; 140: 559–62.
14. Kraske P. Zur Extirpation hochsitzender Mastdarmkrebse. Arch Kir Clin 1886; 33: 563–73
15. Boeckel J. Noueveau procede de prostatectomie par mobilisation temporaire du segment ano-rectal. Rev Chirurg 1908; 3: 38
16. Millin T. Carcinoma of the prostate: radical retropubic prostatectomy. Retropubic urinary surgery. Baltimore: Williams and Wilkins. 1947: 244-8.
17. Reiner WG, Walsh PC. An anatomical approach to the surgical management of the dorsal vein and Satorini`s plexus during radical retropubic sugery. J Urol 1979; 121: 198–200.
18. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982; 128: 492-7.
19. Kelling G. Untersuchungen über die Spannungszustände der Bauchwand, der Magen-und der Darmwand. Zeitschr Biol 1903; 44: 161–258.
20. Jacobaeus HC. Ueber die Möglichkeit die Zystokopie bei Untersuchung seröser Höhlungen anzuwenden. Münch Med Wochenschr 1910; 57: 2090–2092.
21. Schuessler WW, Vancaillie TG, Reich H et al. Transperitoneal endosurgical lymphadenectomy in patients with localized prostate cancer. J Urol 1991; 145:988.
22. Schuessler WW, Schulam PG, Clayman RV et al. Laparoscopic radical prostatectomy: initial short term experience. Urology 1997; 50: 854.
23. Nisen H, Perttilä I, Ranta-Knuutila T, Ala-Opas M, Sankila A, Taari K. Laparoscopic radical prostatectomy: surgical, oncological and functional outcomes. Scand J Urol Nephrol 2008; 42: 29–34.
24. Raboy A, Ferzli G, Albert P. Initial experience with extraperitoneal endoscope radical retropubic prostatectomy. Urology 1997; 50:849–53.
25. Taari K, Ryynänen OP, Ikonen TS, Sund R, Malmivaara A. Robottiavusteinen prostatektomia eturauhassyövän hoidossa. Järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus. Suom Lääkäril 2008; 63:3997–4005.
26. Rannikko A, Petas A, Tiippana E, Taari K. Robottiavusteinen laparoskooppinen radikaaliprostatektomia. Lääketiet Aikauskirja Duodecim 2011; 127(6): 623 – 31.
27. http://www.thl.fi/tilastot