Uusia tutkimusmalleja eturauhassyövän lääkekehityksen tueksi.
FM Riikka Oksala väitteli 15.6.2018 Turun yliopiston lääketieteellinen tiedekunnan biolääketieteen laitoksessa aiheesta: Androgeenisignaloinnin säätely lääkekehityskohteena kastraatioresistentissä eturauhassyövässä: uusien hoitojen ja mallien prekliininen kehitys (”ANDROGEN SIGNALING AXIS AS DRUG TARGET IN CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: Preclinical development of novel treatments and models”).
Levinneen eturauhassyövän hoito on vuosikymmenien ajan perustunut androgeenien eli mieshormonien vaikutuksen estämiseen eturauhassyöpäsoluissa joko estämällä niiden tuotanto joko kirurgisella tai lääkkeellisellä kastraatiolla tai estämällä niiden sitoutuminen syöpäsolun vastaanottajaproteiiniin eli reseptoriin. Kastraatioresistentti eturauhassyöpä voi aktivoitua uudelleen monella eri mekanismilla, esimerkiksi lisämunuaisessa tai syöpäsoluissa itsessään tuotettujen androgeenihormonien avulla. Näiden hormonien merkitystä syövän etenemiselle on viimeisten 10 vuoden ajan tutkittu paljon ja uusia lääkkeitä on jo tullut käyttöön, esim. entsalutamidi ja abirateroni.
Väitöstutkimus on osa Orion Oyj:n lääkekehitysprojekteja, joissa kehitetään uusia lääkkeitä kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon. Uusien kokeellisten mallien avulla väittelijä löysi uutta tietoa kastraatioresistentin eturauhassyövän etenemisestä, uusia työkaluja lääkekehityksen tueksi sekä uuden mahdollisen lääkekehityskohteen.
Parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa vaiheessa kolme oleva darolutamidi (ODM-201) on uudenlainen, suun kautta otettava erittäin tehokkaasti androgeenireseptoriin sitoutuva toisen polven antiandrogeeni. Se ei prekliinisissä malleissa läpäissyt veri-aivoestettä, joka suojelee keskushermoston hermoja ja verisuonistoa säätelemällä erilaisten aineiden pääsyä verenkierrosta aivosoluihin. Siksi darolutamidilla saattaa olla parempi turvallisuusprofiili kuin muilla toisen polven antiandrogeeneilla.
Osana väitöstutkimusta syntyi myös toinen kokeellinen, suun kautta otettava lääkeaine (ODM-204), joka estää keskeisen androgeenisynteesiin osallistuvan, CYP17A1-entsyymin toiminnan ja toimii androgeenireseptorin antagonistina eli reseptorinsalpaajana solumalleissa sekä prekliinisissä tehomalleissa jyrsijöillä ja apinoilla.
Ksenograftimallien, joissa ihmisen eturauhasen syövän soluja kasvatetaan tutkimus- ja lääkekehityskäyttöön immuunipuutteisissa hiirissä, soveltuvuus kastraatioresistentin eturauhassyövän tutkimukseen on kyseenalaistettu, koska hiiren lisämunuaisen ei ole osoitettu tuottavan androgeeneja. Osana tutkimustaan väittelijä kuitenkin osoitti, että hiiren lisämunuaiset tuottavat merkittäviä määriä hormoneja, joilla on vaikutusta kastraatioresistentin syövän kasvuun eläinmalleissa. Näiden hormonien tuotannon estämisellä syövän kasvua voidaan merkittävästi hidastaa.
Väitöstutkimus antaa uutta tietoa kastraatioresistentistä eturauhassyövästä ja sen hoitoon kehitettävistä lääkkeistä, sekä uusia prekliinisiä työkaluja lääkekehityksen tueksi.
Vastaväittäjänä toimi professori Johann de Bono (The Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS Foundation Trust, Lontoo, UK) ja kustoksena professori Matti Poutanen Turun yliopistosta.
Linkki:
http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-7289-0